Mikoto Misaka y sus amigos están de vuelta, investigando rumores en la Ciudad Academia. Pronto, Mikoto descubre algo aterrador: horribles experimentos están ocurriendo en toda la ciudad, involucrando el asesinato de miles de espers. Además, estos espers están lejos de ser personas ordinarias: son clones de la propia Mikoto. Sintiéndose responsable por su tratamiento, ella se propone poner fin a los experimentos; sin embargo, las fuerzas que se oponen a ella son mucho más peligrosas de lo que había anticipado, y Mikoto se encuentra enfrentándose a algunos de los espers más poderosos que se puedan imaginar. Toaru Kagaku no Railgun S continúa la historia de la Railgun mientras ella lucha desesperadamente por poner fin a los inhumanos experimentos que cree haber ayudado a provocar, su vida arrastrada profundamente hacia la desesperación en el proceso. Nunca hay un momento aburrido en la Ciudad Academia, pero nadie dijo que todos ellos serían agradables.
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